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EGFR受体(EGFR)是一种由单一多肽链组成的跨膜糖蛋白。人类恶性肿瘤普遍过度表达EGFR。EGFR过表达与肿瘤增殖、侵袭、转移密切相关,EGFR及其信号转导网络的研究为肿瘤治疗提供了新的思路和策略,EGFR也自然成为肿瘤治疗天然的分子靶区。针对EGFR的抑制剂主要人源化多克隆抗体(Hab)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。EGFR抑制剂主要通过以下机制起到放射增敏的作用[1]
本期嘉宾：庄洪卿
医院肿瘤放疗科副主任，擅长射波刀立体定向放疗和放疗联合靶向、免疫治疗方面尤为擅长，中国立体定向放疗著名实战派医生。
在射波刀方面，庄大夫从事射波刀立体定向放疗工作十年余，是北京当前各射波刀立体定向放疗中心最早从事射波刀工作的临床医生，射波刀治疗患者余例，疗效优异。
庄大夫专注于胸部肿瘤疗效的提高，十几年来共诊治肺癌等胸部肿瘤患者约余例，取得优异的临床疗效，在胸部肿瘤放疗，放化疗方面，特别是放疗联合靶向治疗疗效，副反应，联合时机，联合方法等方面有着领先的临床经验。
促进肿瘤细胞的凋亡
凋亡是肿瘤细胞死亡的主要途径,也是EGFR抑制剂增强射线杀伤效果的重要机制。
Huang等[2]对鳞状细胞癌单次照射6Gy引起20%的凋亡,单纯西妥昔单抗30nmol/L也引起了20%左右的凋亡,而两者联合作用时引起了50%～60%的凋亡,显示了强大的协同作用。
EGFR抑制剂引起射线照射下凋亡增加的原因主要有一下几点[3]
①引起的肿瘤细胞的凋亡减轻了肿瘤克隆增殖负荷,从而降低射线杀灭肿瘤细胞的剂量临界值。
②EGFR过表达影响了肿瘤细胞促抑凋亡因子的平衡。而EGFR抑制剂可以使EGFR的调节作用失能。
③西妥昔单抗使肿瘤细胞内抑癌基因表达上升,同时引起趋化因子表达的下调,而这两个因素均能增加放射治疗的敏感性,从而引起肿瘤细胞凋亡的增加。
引起肿瘤细胞周期的再分布
不同细胞周期对射线的敏感性不同,EGFR抑制剂联合照射可以引起肿瘤细胞周期的重新分布,降低复制期肿瘤基因的比率,从而起到放射增敏的效果。
Oliverira等[5]用西妥昔单抗处理鳞状上皮细胞系,复制期肿瘤基因阻滞比率由23.1%降为8.0%。EGFR抑制剂作用下G1期阻滞。
复制期肿瘤基因减少的机制主要有如下两点[6]:
①EGFR抑制剂提高了限制细胞周期进程因素的表达
②西妥昔单抗使肿瘤抑制基因的活化
降低辐射抗性
当肿瘤细胞内EGFR表达较高时,肿瘤对放射治疗往往具有较高的辐射抗性,而当射线作用于肿瘤细胞时,EGFR以某种偶联方式进入细胞核内,进一步增加肿瘤细胞辐射抗性[7]。而EGFR抑制剂能够有效抑制EGFR表达上升,降低辐射抗性,起到放疗增敏的效果。
Dittmann等[8]在对支气管癌和乳腺癌的两种细胞系的研究中发现西妥昔单抗对放疗均有明显增敏作用。
同时其进一步阐明增敏的机制在于：
①阻断了EGFR入核
②阻断了胞浆内EGFR和蛋白激酶复合体的形成,从而使放疗引起的蛋白激酶活性升高受到抑制,进一步阻碍了照射后DNA链的修复。
抑制肿瘤血管的形成
EGFR抑制剂能够通过抑制肿瘤血管的形成等途径减少肿瘤侵犯,这在实验中得到印证。
Huang等[9]将西妥昔单抗移植瘤内注射后,肿瘤新生血管穿过基质层进入周围组织的现象也明显下降。
EGFR抑制剂减少肿瘤血管形成的机制主要有如下几个方面:
①EGFR抑制剂能影响内皮细胞和基质之间的联系,使新生内皮细胞失去依托,从而破坏肿瘤新生血管的形成。
②西妥昔单抗能减少血管内皮细胞间的联系,从而减少新生血管网的形成。
③EGFR抑制剂能下调抑制幼稚血管内皮凋亡的因素。
④EGFR抑制剂减少肿瘤血管形成,和放疗使肿瘤血管闭塞的作用相互协同,相辅相成,从而增强了对肿瘤的杀伤效应[10]。
自从肿瘤靶点的持续发现以及靶向药的研究不断活跃,靶向治疗肿瘤久就有着重要的地位。EGFR抑制剂作为肿瘤靶向治疗的明星,其与放射治疗的结合取得了令人鼓舞的疗效,给放射治疗的发展带来了新的机遇，相信随着基础研究的继续深入和临床经验的不断积累,EGFR抑制剂与放疗的结合将展示更广阔的临床前景。
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