TUhjnbcbe - 2024/6/8 2:51:00
发育中的胚胎内隐藏着自然界中一个奥秘——自组织（self-organization）。胚胎发育没有任何外界因素的指导，而这个过程亿万年来在所有的物种中稳定地发生着。生物体是如何做到在产生不同细胞和组织类型的同时，也能让他们在恰当的时间形成恰当的三维形态呢？近日，来自美国洛克菲勒大学的AmyShyer和AlanRodrigues研究组在Science上发表了研究论文Morphogensenableinteractingsupracellularphasesthatgenerateorganarchitecture(第一作者杨思宸，K.H.Palmquist)。这项工作创新性地提出了一个思维范式上的转变——如果过多地采用还原主义的思路，研究单个基因、单个细胞的功能，我们可能会错过调控机制的核心；我们应采用整体主义的思路，从一群细胞的尺度，或“超细胞尺度”（supracellular）来研究形态发生相关的问题。以往有关器官发育的研究很大程度上依赖于形态因子（Morphogen），这些信号分子对细胞分化和器官形态有着重要的调控作用，它们发生突变会导致器官畸形——年的诺贝尔生理和医学奖曾奖励了这些研究。但是，过去有关形态因子的研究大多集中在研究它们的近端效应（proximaleffect），例如它们如何调控单个细胞中的基因表达。这项研究旨在研究它们在超细胞尺度的效应，从而解释形态发生中的根本机制。研究团队选择了鸡胚胎的皮肤作为研究模型。它具有恰到好处的复杂度——足够简单，平坦的表皮上点缀着有格式的凸起，且取材方便、便于操作；同时又足够复杂，包含来源于不同胚层的不同细胞和组织类型。此外，皮肤结构的形成发生在系统发育阶段（phylotypicstage），在这个阶段所有的脊椎动物的胚胎具有高度的相似性，因此有机会研究清楚进化上最广谱最保守的机制。通过共聚焦显微镜的观察，研究团队发现，皮肤毛孔的发育过程中，两个形态上具有明显差异的区域——中心区和边缘区，逐渐出现，毛孔的中心区受形态因子FGF调控，毛孔的边缘区受形态因子BMP调控。通过单细胞测序和体内验证，研究团队发现，中心区和边缘区分别在FGF和BMP的调控下确实有数十到数百个基因的表达差异，但不足以让它们成为不同的细胞类型。因此，研究团队开始在超细胞尺度上分析中心区和边缘区的物质和机械属性：弹性（elasticity）、粘性（viscosity）和机械活性（activity）。研究团队开发了各种测量生物组织弹性，或者说硬度，的方法，例如原子力显微镜和微管吸吮法。他们发现，在单细胞尺度测量时，毛孔中心区和边缘区的细胞硬度相当，然而在超细胞尺度测量时，毛孔中心区的硬度高于边缘区的硬度。这说明，生物组织在超细胞尺度下会展现出不同的物理特性。同时，这也强调了研究人员需要在超细胞尺度探究生物学过程的重要性，否则我们可能会忽略掉某些关键的调控机制。这种现象在自然界之中其实广泛存在，例如单颗沙子展现出较高的硬度，而一滩沙子却展现出较软的硬度。研究团队还开发了各种测量生物组织粘性的方法，其中一种方法被称为球体融合法（spheroidmerging）。当两滴雨滴接触时，它们会迅速融合成一大滴，这体现了雨滴的液体性质；当两个台球放在一起时，它们会维持各自的球体状态，这体现了台球的固体性质。根据类似的原理，研究团队探究了细胞球之间的融合过程。他们发现，当细胞球被FGF处理时，它们只是部分融合在一起，就像两个粘土球；当细胞球被BMP处理时，它们像水滴一样迅速融合成一个整体。这表明，FGF调控的中心区具有固体属性，而BMP调控的边缘区具有液体属性。研究团队进一步证明了BMP调控的边缘区具有很强的机械活性，能产生收缩力（contractility），且这一特性也是在超细胞尺度下更为显著。然后，他们开始探讨，在FGF和BMP的调控下中心区和边缘区超细胞尺度下的物理性质的改变是如何导致毛孔结构的形成的？他们将定量生物物理模型与实验数据相结合，证明了当FGF调控的中心区变硬、BMP调控的边缘区变得更有流动性和机械活性时，这样的三维结构具有机械上的不稳定性，进而导致皮肤毛孔的凸起。这就好像一个切成一半的牛油果，当具有流体性质的牛油果肉收缩的时候，坚硬的牛油果核会被推出，从而形成凸起。综上，这项研究表明，将研究焦点转向超细胞尺度对科学研究有着重要意义。单个心脏细胞无法泵血，单个神经元无法创作话剧——心脏和大脑只有通过某种超越其基本组成单位的集体行为才能充分发挥其应有的功能。除了胚胎发育之外，超细胞尺度在疾病研究领域也有着重要意义。新生肿瘤与胚胎结构具有很多相似的特性，因此，研究团队目前正在使用他们的研究方法来探索卵巢癌的发病机制。无论是癌症还是其他疾病，我们很难找出单个基因作为罪魁祸首，而超细胞尺度的特性则可能为疾病治疗提供一个可靠的立足点。美国洛克菲勒大学博士生杨思宸和KarlPalmquist为本文的共同第一作者。美国洛克菲勒大学AmyShyer和AlanRodrigues教授为通讯作者。来自FlatironInstitute的PearsonMiller研究员为生物物理模型方面的合作者。原文链接：