中枢神经系统原发性和转移性肿瘤十二脑 [复制链接]

转移瘤是最常见的脑肿瘤，每年因出现症状而诊断颅内转移的患者约名。大多数脑转移发生在癌症广泛转移的后期，但少数情况下，脑转移可能是患者确诊癌症的最初证据；或者，被认为是局灶癌症的患者，可能有神经影像检查发现的无症状脑转移灶。随着全身性治疗效果越来越好,在其他部位癌症控制良好的患者中，脑转移瘤逐渐成为唯一的复发原因51,52。

脑转移瘤最常见来源包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤(表4)。然而,任何恶性肿瘤都可以转移入脑,且来自于传统意义上不常见部位的肿瘤转移至脑的病例也越来越多,比如卵巢和前列腺51,52。即使脑转移瘤的免疫组化分析可帮助判断肿瘤原发部位，但是仍有10%的脑转移瘤患者在最初筛查时无法找到原发病灶。在一些罕见情况下,甚至尸检也无法确定原发灶。

表例脑转移瘤患者的原发部位

转移的病理生理过程

为进入脑内，全身性肿瘤需要形成自有的供血系统,侵入局部组织,通过侵犯小静脉或淋巴管(淋巴管最终汇入静脉循环)进入循环系统(图7)52,54。由于进入静脉循环的肿瘤细胞最终回流入右心,因此肿瘤在肺部遇到首个毛细血管床。因此,大多数脑转移瘤患者在脑部病变出现症状时，有原发性肺肿瘤或肺转移癌。肿瘤进入动脉循环的途径:①在肺内生长并向肺静脉播散14；②经肺毛细血管床进入左心；③直接经未闭的卵圆孔到达左心。对未发生肺转移的患者,有人认为肿瘤是经脊椎静脉系统(Batson静脉丛)转移入脑。

脑转移好发有两个原因:①在静息状态下,脑组织接受15-20%的体循环血流，增加了循环肿瘤细胞进入脑内的可能性；②脑组织是某些肿瘤细胞（如小细胞肺癌）种植、生长的良好场所。一旦进入颅腔,肿瘤细胞会被毛细血管床捕获,然后穿过内膜和血管壁，在脑组织内生长并通过血管增生为自身供血,最后生长到足够大而导致临床症状。肿瘤细胞在转移过程中的每一步都可能失败,因此只有很小一部分进入循环系统的肿瘤细胞形成转移灶。

肿瘤可以转移至颅内的任何部位,但脑转移瘤的大体分布取决于部位大小和血管分布。因此,85%以上脑转移瘤发生于大脑半球,10-15%发生于小脑,只有约3%发生于脑干，与这些部位的血流分布吻合。

其他部位恶性肿瘤得到控制的患者,脑部往往是孤立的转移部位。血流和中枢神经系统(CNS)微环境都不能完全解释这一现象,但血脑屏障也许可以。无法穿透血脑屏障的水溶性药物能够有效控制乳腺癌、小细胞肺癌及其他癌症，不能控制脑转移瘤，CNS是良好的“避难所”。当对化疗药物敏感的肿瘤在CNS复发时,并不意味着CNS的转移瘤对全身性肿瘤控制良好的化疗药物耐药，可能是血脑屏障使得药物无法达到控制肿瘤细胞的有效浓度,使得肿瘤细胞对药物的敏感性下降；或许可以通过改变药物剂量或用药方法来提高脑内药物浓度来证实这种理论。

治疗

治疗方案的制订应依据转移瘤的数量和部位、原发肿瘤的生物学特征以及全身性疾病的进展情况。

手术

两个对照临床试验明确指出，对于单发脑转移瘤,手术切除联合术后全脑放疗(WBRT)无论对预防复发还是改善生存质量都优于单纯WBRT55,56。第三个临床试验并未提示两者的显著差异,但其中很多经随机分组单纯放疗的患者都因复发进行了手术切除57。全身性肿瘤无进展或控制良好的患者,经手术切除单发脑转移灶可显著提高生存率；2年生存率为15-20%,因原发肿瘤而异；5年生存率约10%。回顾性分析结果支持对两个甚至三个脑转移瘤的切除，其结果与单发转移瘤手术治疗的结果类似。

一项随机对照临床试验显示,单发脑转移灶切除后接受WBRT的患者比仅手术的患者脑内复发率低，死于神经系统损害的可能性也减小58。然而,两组的总生存期大体相当,因为脑部肿瘤控制良好的患者往往死于全身性肿瘤的进展。以上结果表明,对适合手术切除的单发转移瘤患者,应手术切除转移瘤并进行术后WBRT。鉴于WBRT的放射毒性,尤其是60岁以上人群,很多医生并不将其用于即刻的术后治疗,而是等到肿瘤复发时再进行,尽管RT对复发肿瘤的疗效可能不佳。

放疗

WBRT是一种历史悠久的脑转移瘤治疗方法,通常cGy的照射剂量分割为10次。对于有广泛的全身性肿瘤或多发脑转移患者，这一方案仍是最佳选择。大多数接受类固醇和RT的患者病情可以得到改善（图8），因神经系统病变而致死的可能性比未接受上述治疗的患者小。但由于多数患者死于控制不佳的全身性性肿瘤,因此生存期仍较短,中位生存期为4-6个月。即使患者对RT有反应、脑转移瘤得到有效控制,仍有系统性肿瘤再次播散入脑的风险。个别患者,RT确实能消灭脑转移瘤而未再复发。鉴于生存期大于1年的患者的远期延迟放射毒性,我们推荐放疗剂量为-cGy,分割剂量-cGy。较小的分割剂量可以减少放射毒性的风险,但患者可能仍然会有认知功能障碍,特别高龄患者。RT导致的认知功能障碍在60岁以上和接受大剂量化疗的人群中更为严重。但是，年轻人在接受WBRT后也常抱怨记忆力减退。

放射外科

放射外科(SRS)越来越多的用于替代手术治疗单发甚至多发的直径3-4cm的脑转移瘤52,59-61。SRS可以通过伽玛刀、直线加速器或射波刀来完成，治疗效果类似；通常进行单次照射，也可以进行分割照射。这种方法对某些常规外照射RT抵抗的肿瘤特别有效,如黑色素瘤和肾细胞癌。多数报道认为约80%的肿瘤可以得到控制,包括肿瘤消失、体积减小或经治疗的病变未进展。由于放射损伤或肿瘤坏死，放疗后MRI可能显示一过性的肿瘤体积增大，一般数月后可缓解。因此，SRS后数周到数月内，肿瘤体积增大并不一定意味着肿瘤进展。60%的患者局部肿瘤控制可达2年,但随着生存期的延长,症状再发的可能性增加。SRS较传统手术的优势在于相对无创、无需住院、可治疗手术无法达到的部位。SRS的缺点是不适用于直径3-4cm以上的肿瘤，应避免用于广泛水肿控制不佳的肿瘤。

一项随机前瞻性临床试验对名新诊断有1-3个脑转移瘤的患者进行WBRT和WBRT+SRS,结果显示WBRT后增加SRS并生存获益62。一项独立的随机对照临床试验对有1-4个脑转移瘤的患者进行SRS或SRS+WBRT治疗；与术后WBRT的研究结果相似,WBRT能有效地减少脑转移瘤复发,但对生存期无影响63。其次，研究者认为，采用WBRT来控制CNS肿瘤，患者的认知功能也因肿瘤控制而得到改善；而且他们确实观察到，WBRT可改善在一些长期生存患者的认知功能损害64。因此，术后或SRS后进行WBRT治疗需要根据个体情况决定。

目前还没有随机的前瞻性研究比较手术和SRS治疗孤立性脑转移瘤。而一些回顾性研究的结果不一致，但多数认为两者可以达到相似的局部肿瘤控制效果。现在，对于手术可切除部位的3-4cm、有严重的血管源性水肿或出血、原发肿瘤放疗不敏感或引起梗阻性脑积水的转移瘤,建议手术切除。对较小的或手术不可及部位的转移瘤，SRS是最佳选择；对于有3处以上转移瘤的患者不建议进行SRS,也不建议同时进行WBRT。

化疗

化疗对药物敏感的全身性癌症来源的脑转移瘤的有效性越来越得到认可，其中包括生殖细胞肿瘤、乳腺癌、小细胞肺癌等52,59,65,66。化疗通常用于手术或WBRT后复发转移瘤患者的治疗；但对于经MRI发现的无症状脑转移瘤、计划接受全身性肿瘤化疗的患者，化疗也可考虑作为治疗选择。

RT前进行化疗的原因包括：(1)有利于在放疗前判断肿瘤对化疗的反应。如果有效,可继续进行化疗。(2)放疗可减少肿瘤供血,但可能增加脑部血供，从而减少到达脑转移瘤的药量、而增加正常脑组织的化疗毒性。(3)一些证据表明,放疗前进行化疗比放疗后化疗减轻了药物的神经毒性；因为RT可以开放血脑屏障,使RT后给予的有潜在毒性的药物进入脑内。最好的证据就是甲氨蝶呤,但其他化疗药物也是如此。

除了标准的化疗药物,小分子抑制剂也能有效治疗脑转移瘤。例如，埃罗替尼对非小细胞肺癌、舒尼替尼对肾癌、舒尼替尼对黑色素瘤都有很好的疗效67,68。此外，将剂量方案更改为更利于药物进入CNS的每周大剂量方案，也能够提高CNS肿瘤的疗效。在一项期Ⅱ临床试验中，拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移瘤的初步结果未能达到预期的治疗效果69。

预后

经WBRT治疗的患者中位生存期为4-6个月，经手术+WBRT治疗的患者中位生存期约9个月。全身性肿瘤控制良好的转移瘤患者经手术和RT后，5年生存率为10-15%。SRS治疗后也可出现长期生存者52。

预后影响因素包括精神状态、对类固醇的反应、全身肿瘤的情况和治疗方式。原发肿瘤的部位、年龄、脑转移瘤的数量也是预后影响因素,但影响程度较上述因素小。原发于肺癌患者，男性是预后不佳的重要因素。原发于乳腺癌的患者,原发肿瘤与脑转移瘤发生的间隔时间也有意义,间隔时间越长生存期越长。在3项放射治疗肿瘤协作组(RTOG)的临床试验中，采用递归分区分析了经WBRT治疗的1例脑转移瘤患者的预后因素70。将患者按照KPS评分、年龄和有无颅外转移分为三级：第一级患者KPS≥70、年龄65岁、原发灶控制良好且没有颅外转移，中位生存期为7.1个月；第三级患者KPS70，中位生存期为2.3个月；第二级包括其余所有患者,中位生存期为4.2个月。这种分级方案可能同样适用于手术和SRS治疗的患者71。